附属金陵医院刘新峰教授,叶瑞东副教授团队在缺血性脑损伤研究领域取得重大突破

文章来源:橙子视频精品,向日癸app色发布时间:2020-11-06浏览次数:42



近日在著名医学期刊Journal of Clinical InvestigationIF 11.864)在线发表由南京大学神经病学研究所、南京大学附属金陵医院(东部战区总医院)神经内科刘新峰教授叶瑞东副教授团队开展的有关慢性缺血性脑白质损伤的研究“Aberrant oligodendroglial LDL receptor orchestrates demyelination in chronic cerebral ischemia”1,揭示了中枢神经系统缺血相关脱髓鞘损伤的细胞特异性分子机制。

该研究表明,少突胶质细胞作为脑组织中唯一能够形成髓鞘的细胞,极易受到缺血缺氧性损伤。少突损伤后的髓鞘脱失容易诱发神经轴索变性,导致患者出现神经行为学改变和感觉运动功能障碍。然而现阶段关于缺血性脑白质损伤的机制研究多集中在氧化应激、炎症和兴奋性毒性等方面,尚缺乏细胞特异性的病理生理机制的探讨。LDLR作为少突胶质细胞膜表面重要的功能蛋白,其功能研究多集中在对细胞外胆固醇的摄取,而在缺血相关髓鞘损伤方面的相关机制尚不清楚。

为解决上述问题,本研究首先采用双侧颈总动脉狭窄术建立小鼠慢性脑缺血模型,在模型小鼠的胼胝体区明确了LDLR与脱髓鞘改变相关的时间和空间表达特点。从体内体外两个水平、野生和基因敲除两个层面证实了过表达野生型LDLR能够有效地改善小鼠胼胝体的髓鞘脱失,然而这一保护作用却并不依赖于对外界胆固醇的摄取能力。本研究还通过分别移植野生和Ldlr-/-少突前体细胞并比较其对模型小鼠脱髓鞘病变的作用,肯定了LDLR在脑白质髓鞘结构中的重要地位。为了解析其分子机制,本研究通过miRNA测序明确了调控LDLR的上游分子miR-344e-3p,并同时在脑白质疏松的患者体内发现了其同源分子miR-410-3p的升高。进一步的研究表明,LDLR的保护作用依赖于自身胞内的NPVY元件:NPVY可能通过与Shc分子PTB区结合,激活下游MEK/ERK通路。因此,本研究揭示了少突胶质细胞内源性miR-344e/410-3p能够抑制LDLR的表达,LDLR可通过NPVY-Shc的交互作用抑制少突胶质细胞的死亡,促进髓鞘相关蛋白的表达,从而起到保护脑白质的作用(如图)。而在慢性缺血过程中,miR-344e/410-3p的增多会特异性地导致LDLR的异常减少及NPVY-Shc交互作用的缺失,从而诱发脑白质脱髓鞘损伤。

该研究不仅阐述了缺血相关脱髓鞘损伤的细胞特异性分子机制,同时也补充了LDLR的信号转导作用,为慢性缺血性脑白质损伤的防治提供了新的思路。

       该研究历时四年,从造模到评估,从分析到成文,研究团队克服了无数困难。整个投稿花费接近一年的时间,修回期间遇到COVID-19世界大流行,复工时间推延,实验室的开放和国外试剂的购买都成为意料之外的难题。但是团队主要成员始终咬牙坚持,不到最后一刻绝不放松,也得益于各方力量的帮助,终于促成了文章的接收和发表。谢怡博士后、张晓浩博士和许鹏飞博士为该研究付出了极大的心血,为该文的共同第一作者。刘新峰教授、叶瑞东副教授时刻关心该研究的进展,不断提出改进方案,为该文的共同通讯作者。

同时特别感谢国家自然科学基金、中国博士后科学基金等基金的资助。

参考文献:

1. Xie Y, Zhang X, Xu P, et al, Aberrant oligodendroglial LDL receptor orchestrates demyelination in chronic cerebral ischemia. J Clin Invest. 2020 Nov 3;128114. doi: 10.1172/JCI128114. Online ahead of print.



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